El manuscrito de niebla constituye una nueva entrega de lo que Luis García Jambrina ha dado en llamar «Los manuscritos secretos del pesquisidor Fernando de Rojas», tras la publicación hace justo un año del titulado El manuscrito de barro. Con ellos se amplía la serie iniciada con la tetralogía de Los cuatro elementos.
A comienzos del siglo XVI, un tipógrafo aparece muerto de forma violenta en una imprenta de Salamanca. El lugar está completamente destrozado y ha desaparecido el original de un nuevo libro del célebre humanista Antonio de Nebrija. El catedrático le encarga a su antiguo alumno, el pesquisidor Fernando de Rojas, que averigüe quién mató al cajista y encuentre el manuscrito robado.
La tarea no va a ser fácil, pues Nebrija cuenta con muchos enemigos dentro del Estudio salmantino por sus numerosos enfrentamientos con otros catedráticos, debido a su guerra abierta contra la barbarie que asola la Universidad y por considerar que la gramática ha de estar por encima de las demás disciplinas y saberes, ya que es la base y el instrumento del que todas ellas se sirven.
Esto hace que Rojas tenga que enfrentarse a los enemigos de la imprenta y de las nuevas ideas, simbolizados por esa niebla perpetua que cubre en otoño e invierno la ciudad de Salamanca e impide ver la luz.
